Baiklah disini saya akan sedikit membagikan
informasi tentang Mitomycins yang ternyata sudah digunakan di klinik sejak
tahun 1990.
Mitomycins
Mitomycins adalah produk alami yang
diisolasi dari ekstrak genus Streptomyces, bakteri tanah gram positif filamen
yang menghasilkan beragam senyawa biologis aktif termasuk lebih dari
dua-pertiga dari metabolit alami-produk komersial penting. Mitomycin C
diekstrak dari Streptomyces bakteri lavendulae dan telah menjadi salah satu obat
yang paling efektif terhadap sel karsinoma
paru-paru, serta tumor jinak dan lainnya. Tujuh mitomycins paling melimpah (A
ke K) di alam disajikan dalam Skema 1.
Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa
yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap
berbagai tumor. Mytimosycins telah menjadi tantangan tersendiri bagi para
kimiawan, karena Mitomycins sendiri merupakan campuran rasemat. Penemuan
pertama dari mitomycin dari tahun 1958 (mitomycin C, Skema 1, senyawa 7).
Dari struktur ini dapat dilihat adanya 4
karbon stereogenik yang bersebelahan dalam molekul. Kerangka pyrrolo-indole
tetracyclic mitomycin dihiasi dengan sebuah cincin aziridine, suatu bagian
karbamoil dan carbinolamine dijembatani dikemas dalam arsitektur terkendala.
Kehadiran konsentrasi seperti kelompok fungsional menjadikan molekul ini hanya
cukup stabil untuk basa, asam dan nukleofil tetapi terutama reaktif di untuk
agen pereduksi.
Salah satu turunan mitomycins aziridine
memainkan peran penting, memungkinkan ireversibel bis-alkilasi DNA. Mitomycin C7
yang mitomycin paling ampuh, telah digunakan dalam pengobatan sejak tahun
1970-an untuk aktivitasnya terhadap tumor payudara, perut, kerongkongan dan
tumor kandung kemih. Secara keseluruhan, sifat biologis dari mitomycins dan
tantangan yang diwakili oleh sintesis total mereka telah terus-menerus menarik
perhatian banyak ahli kimia yang dikandung banyak rute yang berbeda untuk
sintesis mitomysin dengan banyak rute yang berbeda, Namun, hanya empat total sintesis telah
dicapai.
Biosintesis
Inti mitosane terbukti berasal dari
kombinasi antara 3-amino-5-hidroksibenzoat asam 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan
karbamoil fosfat (Skema 4). AHBA, juga merupakan prekursor umum untuk obat
antikanker lainnya, seperti rifampisin dan ansamycin.
Cara Kerja
Mitomycins adalah antibiotik antitumor
kuinon yang mengerahkan aktivitas biologis mereka melalui alkilasi DNA dan
cross-linking. Keberhasilan mitomycin C dalam pengobatan kanker adalah karena
selektivitas sitotoksik besar untuk hipoksia sel (kekurangan O2). Mitomycin C itu
sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA tetapi menjadi sangat reaktif pada
pengurangan (enzimatik, elektrokimia atau kimia) dengan mekanisme yang
ditunjukkan dalam Skema 2.
Mekanisme ini diusulkan 40 tahun yang
lalu berdasarkan pertimbangan struktural dan telah Penelitian telah menunjukkan
bahwa pengurangan satu elektron dalam pelarut organik dapat memicu pembentukan
semiquinone dan kaskade reaksi selanjutnya. Di sisi lain, penurunan dua electron
menyebabkan pembentukan hydroquinone stabil, yang dapat dioksidasi kembali ke
kuinon dengan adanya oksigen. Meskipun demikian, hasil yang berbeda
diamati dalam air di mana kedua satu dan dua elektron memberikan pengurangan terhadap
DNA yang sama.
Sintesis dari Mitomycin K (MMK)
Pendekatan retrosynthetic dari
Danishefsky berdasarkan reaksi Diels-Alder intramolekul antara nitrosoaryl dan
diena (Scheme 3).
Secara historis, strategi ini dirancang
untuk mensintesis produk alami terkait FR-900482, 4, tapi penyelidikan mereka
juga menyebabkan sintesis total signifikan dan ringkas ini mitomycin K. Bahkan,
perakitan struktur tetracyclic terjadi hanya dalam empat langkah, dengan semua
struktur kunci utama, membuat sintesis mereka sangat praktis. Seperti
disebutkan sebelumnya, pembentukan FR-900.482 itu diduga terjadi dengan reaksi intramolekul
Diels-Alder dari senyawa jenis 32 (Skema 4).
Diels alder sikloadisi
Senyawa 44 kemudian diperlakukan dengan (trimethylsilyl) metil lithium untuk mendapatkan
olefin eksosiklik melalui metode Peterson. P-dimethoxyhydroquinone kemudian
dioksidasi dengan perak (II) pinacolate (hasil yang rendah) untuk menghasilkan
mitomycin K.
Sintesis mitomycins C
Ini merupakan total sintesis pertama
mitomycin dan dalam reaksi retrosynthesis Kishi melihat bahwa bagian aminal
adalah bagian yang paling sensitif dari molekul. Oleh karena itu, ia
diperkenalkan pada akhir sintesis. Untuk melakukannya, siklisasi transannular
dari turunan metoksi-ketal derivatif 156 adalah sangat menarik. Syarat delapan
cincin beranggota dibentuk secara kimia oleh
kuinon menggunakan intramolekul Michael dengan amina primer 157 (Scheme 5)
Sintesis
dimulai dengan fenol dikenal 158 yang direaksikan dengan alil bromida untuk
memicu penataan ulang Claisen. (Skema 6).
Tiga rantai karbon yang baru
dibentuk para-methoxyphenol yang kemudian teroksidasi dengan kuinon kemudian
dikurangi untuk menghasilkan paracatechol. Senyawa terakhir ini dilindungi
dengan kelompok benzil. Perlindungan dengan kelompok benzil memiliki kelebihan
yang luar biasa karena berdua kuat dan mudah dihapus dalam kondisi netral. Selain
itu, deproteksi dari kedua kelompok benzil mengarah ke hydroquinone yang mudah
teroksidasi menjadi kuinon dengan paparan sederhana untuk oksigen. Di sisi
lain, oksidasi dari para-methoxyphenol lebih berbahaya karena akan melibatkan
oksidan kuat yang dapat merusak bagian lain dari molekul. Sintesis diikuti
Skema 45 dengan formasi metoksi-ketal dicatat melalui dithiane 161.
(Skema 7). Ini mungkin disebabkan oleh reaktivitas yang rendah dari olefin yang dikurangi dengan efek induktif
Referensi
- Kudo, S.; Marumo, T.; Tomioka, T.; Kato, H.; Fujimoto, Y.Antibiot. Chemother. 1958, 8, 228.
- Webb, J. S.; Cosalich, D. B.; Mowat, J. H.; Patrick, J. B.; Broschard, R. W.; Meyor, W. E.; Williams, R. P.; Wolf, C. F.; Fulmor, W.; Pidacks, C.; Lancaster, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3185–3186. doi:10.1021/ja00875a032
- Yudin, A. K. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006. doi:10.1002/3527607862
- Hata, T.; Koga, F.; Sano, Y.; Kanamori, K.; Matsumae, A.; Sugawara, R.; Hoshi, T.; Shimi, T.; Ito, S.; Tomizawa, S. J. Antibiot. 1954, 7, 107–112.
- Nagaoka, K.; Matsumoto, M.; Oono, J.; Yokoi, K.; Ishizeki, S.; Nakashima, T. J. Antibiot. 1986, 39, 1527–1532.
- Kiyoto, S.; Shibata, T.; Yamashita, M.; Komori, T.; Okuhara, M.; Terano, H.; Kohsaka, M.; Aoki, H.; Imanaka, H. J. J. Antibiot. 1987, 40, 594–599.
