Total Synthesis Of Mitomycins

Baiklah disini saya akan sedikit membagikan informasi tentang Mitomycins yang ternyata sudah digunakan di klinik sejak tahun 1990. 

Mitomycins

Mitomycins adalah produk alami yang diisolasi dari ekstrak genus Streptomyces, bakteri tanah gram positif filamen yang menghasilkan beragam senyawa biologis aktif termasuk lebih dari dua-pertiga dari metabolit alami-produk komersial penting. Mitomycin C diekstrak dari Streptomyces bakteri lavendulae dan telah menjadi salah satu obat yang paling efektif terhadap  sel karsinoma paru-paru, serta tumor jinak dan lainnya. Tujuh mitomycins paling melimpah (A ke K) di alam disajikan dalam Skema 1.

Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins  telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins sendiri merupakan campuran rasemat.  Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958 (mitomycin C, Skema 1, senyawa 7).

Dari struktur ini dapat dilihat adanya 4 karbon stereogenik yang bersebelahan dalam molekul. Kerangka pyrrolo-indole tetracyclic mitomycin dihiasi dengan sebuah cincin aziridine, suatu bagian karbamoil dan carbinolamine dijembatani dikemas dalam arsitektur terkendala. Kehadiran konsentrasi seperti kelompok fungsional menjadikan molekul ini hanya cukup stabil untuk basa, asam dan nukleofil tetapi terutama reaktif di untuk agen pereduksi.

Salah satu turunan mitomycins aziridine memainkan peran penting, memungkinkan ireversibel bis-alkilasi DNA. Mitomycin C7 yang mitomycin paling ampuh, telah digunakan dalam pengobatan sejak tahun 1970-an untuk aktivitasnya terhadap tumor payudara, perut, kerongkongan dan tumor kandung kemih. Secara keseluruhan, sifat biologis dari mitomycins dan tantangan yang diwakili oleh sintesis total mereka telah terus-menerus menarik perhatian banyak ahli kimia yang dikandung banyak rute yang berbeda untuk sintesis mitomysin dengan banyak rute yang berbeda,  Namun, hanya empat total sintesis telah dicapai. 

Biosintesis

Inti mitosane terbukti berasal dari kombinasi antara 3-amino-5-hidroksibenzoat asam 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan karbamoil fosfat (Skema 4). AHBA, juga merupakan prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifampisin dan ansamycin.

Cara Kerja

Mitomycins adalah antibiotik antitumor kuinon yang mengerahkan aktivitas biologis mereka melalui alkilasi DNA dan cross-linking. Keberhasilan mitomycin C dalam pengobatan kanker adalah karena selektivitas sitotoksik besar untuk hipoksia sel  (kekurangan O₂). Mitomycin C itu sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA tetapi menjadi sangat reaktif pada pengurangan (enzimatik, elektrokimia atau kimia) dengan mekanisme yang ditunjukkan dalam Skema 2.

Mekanisme ini diusulkan 40 tahun yang lalu berdasarkan pertimbangan struktural dan telah Penelitian telah menunjukkan bahwa pengurangan satu elektron dalam pelarut organik dapat memicu pembentukan semiquinone dan kaskade reaksi selanjutnya. Di sisi lain, penurunan dua electron menyebabkan pembentukan hydroquinone stabil, yang dapat dioksidasi kembali ke kuinon dengan adanya oksigen. Meskipun demikian, hasil yang berbeda diamati dalam air di mana kedua satu dan dua elektron memberikan pengurangan terhadap DNA yang sama.

Sintesis dari Mitomycin K (MMK)

Pendekatan retrosynthetic dari Danishefsky berdasarkan reaksi Diels-Alder intramolekul antara nitrosoaryl dan diena (Scheme 3).

Secara historis, strategi ini dirancang untuk mensintesis produk alami terkait FR-900482, 4, tapi penyelidikan mereka juga menyebabkan sintesis total signifikan dan ringkas ini mitomycin K. Bahkan, perakitan struktur tetracyclic terjadi hanya dalam empat langkah, dengan semua struktur kunci utama, membuat sintesis mereka sangat praktis. Seperti disebutkan sebelumnya, pembentukan FR-900.482 itu diduga terjadi dengan reaksi intramolekul Diels-Alder dari senyawa jenis 32 (Skema 4).

     

   Diels alder sikloadisi

Senyawa 44 kemudian diperlakukan  dengan (trimethylsilyl) metil lithium untuk mendapatkan olefin eksosiklik melalui metode Peterson. P-dimethoxyhydroquinone kemudian dioksidasi dengan perak (II) pinacolate (hasil yang rendah) untuk menghasilkan mitomycin K.

Sintesis mitomycins C

Ini merupakan total sintesis pertama mitomycin dan dalam reaksi retrosynthesis Kishi melihat bahwa bagian aminal adalah bagian yang paling sensitif dari molekul. Oleh karena itu, ia diperkenalkan pada akhir sintesis. Untuk melakukannya, siklisasi transannular dari turunan metoksi-ketal derivatif 156 adalah sangat menarik. Syarat delapan cincin beranggota dibentuk  secara kimia oleh kuinon menggunakan intramolekul Michael dengan amina primer 157 (Scheme 5)

Sintesis dimulai dengan fenol dikenal 158 yang direaksikan dengan alil bromida untuk memicu penataan ulang Claisen. (Skema 6). 

Tiga rantai karbon yang baru dibentuk para-methoxyphenol yang kemudian teroksidasi dengan kuinon kemudian dikurangi untuk menghasilkan paracatechol. Senyawa terakhir ini dilindungi dengan kelompok benzil. Perlindungan dengan kelompok benzil memiliki kelebihan yang luar biasa karena berdua kuat dan mudah dihapus dalam kondisi netral. Selain itu, deproteksi dari kedua kelompok benzil mengarah ke hydroquinone yang mudah teroksidasi menjadi kuinon dengan paparan sederhana untuk oksigen. Di sisi lain, oksidasi dari para-methoxyphenol lebih berbahaya karena akan melibatkan oksidan kuat yang dapat merusak bagian lain dari molekul. Sintesis diikuti Skema 45 dengan formasi metoksi-ketal dicatat melalui dithiane 161.

(Skema 7). Ini mungkin disebabkan oleh reaktivitas  yang rendah dari olefin yang dikurangi dengan efek induktif

Referensi

1.  Kudo, S.; Marumo, T.; Tomioka, T.; Kato, H.; Fujimoto, Y.Antibiot. Chemother. 1958, 8, 228.
2. Webb, J. S.; Cosalich, D. B.; Mowat, J. H.; Patrick, J. B.; Broschard, R. W.; Meyor, W. E.; Williams, R. P.; Wolf, C. F.; Fulmor, W.; Pidacks, C.; Lancaster, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3185–3186. doi:10.1021/ja00875a032
3. Yudin, A. K. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006. doi:10.1002/3527607862
4.  Hata, T.; Koga, F.; Sano, Y.; Kanamori, K.; Matsumae, A.; Sugawara, R.; Hoshi, T.; Shimi, T.; Ito, S.; Tomizawa, S. J. Antibiot. 1954, 7, 107–112.
5. Nagaoka, K.; Matsumoto, M.; Oono, J.; Yokoi, K.; Ishizeki, S.; Nakashima, T. J. Antibiot. 1986, 39, 1527–1532.
6. Kiyoto, S.; Shibata, T.; Yamashita, M.; Komori, T.; Okuhara, M.; Terano, H.; Kohsaka, M.; Aoki, H.; Imanaka, H. J. J. Antibiot. 1987, 40, 594–599.