Total Synthesis of Cortisone

Cortison 

Cortisone adalah salah satu dari beberapa produk akhir dari sebuah proses yang disebut steroidogenesis. Proses ini dimulai dengan sintesis kolesterol, yang kemudian hasil melalui serangkaian modifikasi pada kelenjar adrenal (suprarenal) menjadi salah satu dari banyak hormon steroid. Kortison adalah suatu hormon steroid yang mempunyai nama kimia: 17-hydroxy-11-dehydrocortisosterone. 

Hormon ini dilepaskan oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya stres. Kortison merupakan suatu produk akhir dari proses yang disebut sebagai steroidgenesis. Proses dimulai dengan dibentuknya Kolesterol dan akhirnya terbentuk hormon steroid. Salah satu hasil akhirnya adalah kortisol. Kortisol mempunyai keaktifan glukocortikoid yang lebih besar dari pada kortison. Kortison juga merupakan molekul inaktip dari hormon kortisol. Kortisol juga dikenal sebagai hydrokortison.

Salah satu ujung-produk dari jalur ini kortisol. Untuk kortisol untuk dilepaskan dari kelenjar adrenal, riam sinyal terjadi. Kortikotropin-releasing hormon dilepaskan dari hipotalamus merangsang corticotrophs di hipofisis anterior untuk melepaskan ACTH, yang relay sinyal ke korteks adrenal. Di sini, fasciculata zona dan zonareticularis, sebagai tanggapan terhadap ACTH, glukokortikoid mensekresi, dikortisol tertentu. Di jaringan perifer, kortisol dikonversi menjadi kortison oleh dehidrogenase 11-beta-steroid enzim. Kortisol memiliki aktivitas glukokortikoid jauh lebih besar dari kortison, dan, dengan demikian cortisone dapat dianggap sebagai metabolit tidak aktif kortisol.

Sintesis dari Kortison

Kortison menarik perhatian beberapa ahli kimia sintetik, karena obat ajaib ini hanya tersedia dalam jumlah sedikit dari sumber hewani. Dua fitur menantang dalam struktur kortison adalah kelompok keto- di C₁₁ dan pola 1,2,3- oksigenasi di rantai samping dua-karbon pada C₁₇.

Sarrett (J. Am Chem Soc, 74, 4974 (1952); J. Am Chem Soc, 76, 5031 (1954)) digunakan Pendekatan ABC & ABCD. Molekul nya mulai memiliki semua bagian yang dibutuhkan untuk  cincin A, B dan C Cortisone. Kelompok ini memiliki C₁₁ -OH dan keton yang ditempatkan untuk membangun cincin D. Hal ini akan mengeksploitasi halangan stereoelectronic yang dikenal reaksi anion pada cincin 6 untuk membangun persimpangan trans cincin C/D (Gambar 11.12). siklisasi ini memiliki dua bagian penting. olefin yang disajikan sebagai pelindung keton. Tidak seperti sintesis kolesterol Woodward (Gambar 11.3), yang memiliki bagian bersaing untuk pembentukan anion, dalam skema ini hanya satu anion layak mengarah ke produk yang diprediksi.

Sebuah pendekatan baru yang menarik dalam sintesis steroid berasal dari Y. Horiguchi (J. Org. Chem., 51, 4325 (1986)). Ini bisa digambarkan sebagai pendekatan CD & BCD & ABCD. Perhatikan bahwa oksigenasi C₁₁ dan karbon diperlukan untuk cincin A yang melalui tahap oksidasi tunggal, seperti yang tergambar dalam retroanalysis yang ditunjukkan di bawah pada Gambar 11.13.

Sebuah skema sintetis rinci Horiguchi ditunjukkan pada Gambar 11.14. Sintesis ini menunjukkan pembentukan cincin A serta cincin D sebagai target utama.

Retroanalisis Nemoto yang tersedia menarik pembukaan cincin electrocyclic (J. Org Chem, 55, 5625 (1990)) Strategi cycloaddition untuk B & BCD & ABCD ditunjukkan di bawah oleh  (Gambar 11.15).

Skema sintetis ditunjukkan dibawah  pada Gambar 11.16. Perhatikan tambahan kiral serbaguna dalam langkah pertama yang berguna dalam obligasi untuk membentuk bangun dasar tiga pusat asimetris pada cincin C/D.

Total Synthesis Cortisone by Wordward (1951)

       Pembentukan Cincin D

 

       Pembentukan Cincin B

        Pembentukan Cincin A

         Pembentukan Cincin D

Fungsi Kortison

Hormon dapat diberikan secara intravena, melalui mulut, disuntikkan ke dalam sendi dan melalui kulit. Fungsi Kortison adalah sebagai berikut:

1. Hormon Kortison dan hormon Adrenalin merupakan hormon utama yang dilepas oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya suatu stres. Hormon ini akan menaikkan tekanan darah dan sebagai persiapan tubuh untuk melawan stres;
2. Kortison akan menekan sistim kekebalan tubuh dan akan menekan reaksi peradangan sendi lutut, siku dan bahu, mengurang rasa nyeri dan pembengkakan pada tempat dimana ada luka. Penggunaan dalam jangka lama akan memberikan efek samping yang serius seperti muka yang menjadi bundar (moon face);
3. Kortison juga dapat digunakan untuk menekan respons kekebalan penderita dengan penyakit autoimun atau digunakan pada transplantasi organ tubuh untuk menekan reaksi penolakan jaringan;
4. Kortison tidak mengurangi lamanya infeksi suatu virus tetapi digunakan murni untuk membuat penderita nyaman saat berbicara atau menelan makanan sebagai akibat adanya penyakit Mononukleosus yang menyebabkan pembengkakan tenggorokan.

Referensi
http://chemwiki.ucdavis.edu/Textbook_Maps/Organic_Chemistry_Textbook_Maps/Map%3A_Logic_of_Organic_Synthesis_(Rao)/11._Strategies_in_Steroids_Synthesis
http://ard.bmj.com/content/8/2/97.full.pdfhttp://ard.bmj.com/content/8/2/97.full.pdf
https://www.scribd.com/doc/45443761/Kortison
http://modernsteroid.blogspot.co.id/2014_02_01_archive.html

Total Synthesis Of Mitomycins

Baiklah disini saya akan sedikit membagikan informasi tentang Mitomycins yang ternyata sudah digunakan di klinik sejak tahun 1990. 

Mitomycins

Mitomycins adalah produk alami yang diisolasi dari ekstrak genus Streptomyces, bakteri tanah gram positif filamen yang menghasilkan beragam senyawa biologis aktif termasuk lebih dari dua-pertiga dari metabolit alami-produk komersial penting. Mitomycin C diekstrak dari Streptomyces bakteri lavendulae dan telah menjadi salah satu obat yang paling efektif terhadap  sel karsinoma paru-paru, serta tumor jinak dan lainnya. Tujuh mitomycins paling melimpah (A ke K) di alam disajikan dalam Skema 1.

Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins  telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins sendiri merupakan campuran rasemat.  Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958 (mitomycin C, Skema 1, senyawa 7).

Dari struktur ini dapat dilihat adanya 4 karbon stereogenik yang bersebelahan dalam molekul. Kerangka pyrrolo-indole tetracyclic mitomycin dihiasi dengan sebuah cincin aziridine, suatu bagian karbamoil dan carbinolamine dijembatani dikemas dalam arsitektur terkendala. Kehadiran konsentrasi seperti kelompok fungsional menjadikan molekul ini hanya cukup stabil untuk basa, asam dan nukleofil tetapi terutama reaktif di untuk agen pereduksi.

Salah satu turunan mitomycins aziridine memainkan peran penting, memungkinkan ireversibel bis-alkilasi DNA. Mitomycin C7 yang mitomycin paling ampuh, telah digunakan dalam pengobatan sejak tahun 1970-an untuk aktivitasnya terhadap tumor payudara, perut, kerongkongan dan tumor kandung kemih. Secara keseluruhan, sifat biologis dari mitomycins dan tantangan yang diwakili oleh sintesis total mereka telah terus-menerus menarik perhatian banyak ahli kimia yang dikandung banyak rute yang berbeda untuk sintesis mitomysin dengan banyak rute yang berbeda,  Namun, hanya empat total sintesis telah dicapai. 

Biosintesis

Inti mitosane terbukti berasal dari kombinasi antara 3-amino-5-hidroksibenzoat asam 20 (AHBA), D-glukosamin 21 dan karbamoil fosfat (Skema 4). AHBA, juga merupakan prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifampisin dan ansamycin.

Cara Kerja

Mitomycins adalah antibiotik antitumor kuinon yang mengerahkan aktivitas biologis mereka melalui alkilasi DNA dan cross-linking. Keberhasilan mitomycin C dalam pengobatan kanker adalah karena selektivitas sitotoksik besar untuk hipoksia sel  (kekurangan O₂). Mitomycin C itu sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA tetapi menjadi sangat reaktif pada pengurangan (enzimatik, elektrokimia atau kimia) dengan mekanisme yang ditunjukkan dalam Skema 2.

Mekanisme ini diusulkan 40 tahun yang lalu berdasarkan pertimbangan struktural dan telah Penelitian telah menunjukkan bahwa pengurangan satu elektron dalam pelarut organik dapat memicu pembentukan semiquinone dan kaskade reaksi selanjutnya. Di sisi lain, penurunan dua electron menyebabkan pembentukan hydroquinone stabil, yang dapat dioksidasi kembali ke kuinon dengan adanya oksigen. Meskipun demikian, hasil yang berbeda diamati dalam air di mana kedua satu dan dua elektron memberikan pengurangan terhadap DNA yang sama.

Sintesis dari Mitomycin K (MMK)

Pendekatan retrosynthetic dari Danishefsky berdasarkan reaksi Diels-Alder intramolekul antara nitrosoaryl dan diena (Scheme 3).

Secara historis, strategi ini dirancang untuk mensintesis produk alami terkait FR-900482, 4, tapi penyelidikan mereka juga menyebabkan sintesis total signifikan dan ringkas ini mitomycin K. Bahkan, perakitan struktur tetracyclic terjadi hanya dalam empat langkah, dengan semua struktur kunci utama, membuat sintesis mereka sangat praktis. Seperti disebutkan sebelumnya, pembentukan FR-900.482 itu diduga terjadi dengan reaksi intramolekul Diels-Alder dari senyawa jenis 32 (Skema 4).

     

   Diels alder sikloadisi

Senyawa 44 kemudian diperlakukan  dengan (trimethylsilyl) metil lithium untuk mendapatkan olefin eksosiklik melalui metode Peterson. P-dimethoxyhydroquinone kemudian dioksidasi dengan perak (II) pinacolate (hasil yang rendah) untuk menghasilkan mitomycin K.

Sintesis mitomycins C

Ini merupakan total sintesis pertama mitomycin dan dalam reaksi retrosynthesis Kishi melihat bahwa bagian aminal adalah bagian yang paling sensitif dari molekul. Oleh karena itu, ia diperkenalkan pada akhir sintesis. Untuk melakukannya, siklisasi transannular dari turunan metoksi-ketal derivatif 156 adalah sangat menarik. Syarat delapan cincin beranggota dibentuk  secara kimia oleh kuinon menggunakan intramolekul Michael dengan amina primer 157 (Scheme 5)

Sintesis dimulai dengan fenol dikenal 158 yang direaksikan dengan alil bromida untuk memicu penataan ulang Claisen. (Skema 6). 

Tiga rantai karbon yang baru dibentuk para-methoxyphenol yang kemudian teroksidasi dengan kuinon kemudian dikurangi untuk menghasilkan paracatechol. Senyawa terakhir ini dilindungi dengan kelompok benzil. Perlindungan dengan kelompok benzil memiliki kelebihan yang luar biasa karena berdua kuat dan mudah dihapus dalam kondisi netral. Selain itu, deproteksi dari kedua kelompok benzil mengarah ke hydroquinone yang mudah teroksidasi menjadi kuinon dengan paparan sederhana untuk oksigen. Di sisi lain, oksidasi dari para-methoxyphenol lebih berbahaya karena akan melibatkan oksidan kuat yang dapat merusak bagian lain dari molekul. Sintesis diikuti Skema 45 dengan formasi metoksi-ketal dicatat melalui dithiane 161.

(Skema 7). Ini mungkin disebabkan oleh reaktivitas  yang rendah dari olefin yang dikurangi dengan efek induktif

Referensi

1.  Kudo, S.; Marumo, T.; Tomioka, T.; Kato, H.; Fujimoto, Y.Antibiot. Chemother. 1958, 8, 228.
2. Webb, J. S.; Cosalich, D. B.; Mowat, J. H.; Patrick, J. B.; Broschard, R. W.; Meyor, W. E.; Williams, R. P.; Wolf, C. F.; Fulmor, W.; Pidacks, C.; Lancaster, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3185–3186. doi:10.1021/ja00875a032
3. Yudin, A. K. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006. doi:10.1002/3527607862
4.  Hata, T.; Koga, F.; Sano, Y.; Kanamori, K.; Matsumae, A.; Sugawara, R.; Hoshi, T.; Shimi, T.; Ito, S.; Tomizawa, S. J. Antibiot. 1954, 7, 107–112.
5. Nagaoka, K.; Matsumoto, M.; Oono, J.; Yokoi, K.; Ishizeki, S.; Nakashima, T. J. Antibiot. 1986, 39, 1527–1532.
6. Kiyoto, S.; Shibata, T.; Yamashita, M.; Komori, T.; Okuhara, M.; Terano, H.; Kohsaka, M.; Aoki, H.; Imanaka, H. J. J. Antibiot. 1987, 40, 594–599.

Protecting groups for amine

GUGUS PELINDUNG AMINA

Amina merupakan salah satu gugus fungsi yang mempunyai kereaktifan  yang cukup tinggi terutama dalam reaksi untuk kimia organik sintesis. Hal ini disebabkan karena gugus fungsi amina mengandung atom nitrogen (N) yang mempunyai pasangan elektron bebas. Amina digolongkan menjadi beberapa jenis berdasarkan ikatannya yaitu:

• Amina Primer  

• Amina Sekunder

• Amina tersier 

• Amina quarterner 

     Hal ini dapat terjadi apabila empat substituen organik terikat pada nitrogen, menjadikannya sebagai   kation amonium dengan pusat nitrogen 

     Karena alasan inilah, perlunya melindungi gugus fungsi amina dalam suatu reaksi. Sebagaimana gugus alkohol, dalam melindungi gugus fungsi amina ini, ada beberapa gugus pelindung yang bisa digunakan yaitu sebagai berikut:

Karbamat

   t- Butil Karbamat (Boc)

           contohnya 

  Alil Karbamat (Alloc)

    contohnya:

  Benzil Karbamat (Cbz atau Z)

          contohnya 

  9-Fluorenilmetil Karbamat (Fmoc)

s

     contohnya:

2,2,2- Trikloroetil Karbamat (Troc)

        contohnya:

  2- trimetil silil etil karbamat (Teoc)

      contohnya:

  

Sulfonamina

  p-Toluensulfonil (Ts)

  Tri Fluoro Metanasulfonil

  Trimetil silil etana Sulfonamida 

  Terbutil Sulfonil (Bul)

Amida

   Formamida

   Asetamida 

   Trifluoroacetamida

Referensi
http://www.organic-reaction.com/organic-synthesis/protecting-groups/carbamate/
https://www.pharm.unipmn.it/sites/production/files/corsi/dispense/Gruppi%20protettivi.pdf